PREGLED REZULTATOV KLINIČNIH RAZISKAV UPORABE KONOPLJE V MEDICINI
Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Izvleček
Poznavanje endokanabinoidnega sistema in odkritje receptorjev za konopljine fitokanabinoide je sprožilo razmišljanja o zdravljenju s kanabinoidi. Kanabinoidi delujejo predvsem preko aktivacije receptorjev CB1 in CB2. Prvi se nahajajo zlasti v možganih in imajo pomemben vpliv na spomin, kognitivne sposobnosti, bolečino in gibanje. Receptorji CB2 so izraženi predvsem na celicah imunskega sistema in igrajo pomembno vlogo pri modulaciji bolečine in delovanju imunskega sistema. S kanabinoidi lahko danes tako blažimo slabost in bruhanje ob kemoterapiji pri onkoloških bolnikih in lajšamo nevropatsko bolečino in spastičnost pri bolnikih z multiplo sklerozo. Učinkovitost pri drugih bolezenskih stanjih pa je še predmet raziskav, katerih kvaliteta je večinoma nezadostna za ustrezne zaključke, rezultati pa so večinoma heterogeni in nimajo ustrezne statistične teže. Zdravljenja s konopljo tako ne moremo priporočati, saj ni v skladu z dokazi podprto medicino.
REVIEW OF RESULTS OF CLINICAL RESEARCH ON CANNABIS USE IN MEDICINE
Abstract
Knowledge of the endocannabinoid system and the discovery of phytocanaabinoid receptors has sparked thoughts about treatment with cannabinoids. Cannabinoids work primarily through the activation of CB1 and CB2 receptors. The first ones are found mainly in the brain and have a significant effect on memory, cognitive abilities, pain and movement. CB2 receptors are expressed primarily on the cells of the immune system and play an important role in modulating the pain and functioning of the immune system. With cannabinoids today, it is possible to alleviate nausea and vomiting in chemotherapy in oncological patients and relieve neuropathic pain and spasticity in patients with multiple sclerosis. The efficacy in other disease states is still the subject of research, whose quality is generally insufficient for appropriate conclusions, but the results are mostly heterogeneous and do not have adequate statistical weight. We can not recommend cannabis treatment as this is not in line with evidence-based medicine.
Uvod
Napredek na področju razumevanja farmakologije kanabinoidov je spodbudil številne farmacevtske družbe in raziskovalne laboratorije k razvoju sinteznih kanabinoidov, hkrati pa smo priča tudi vse pogostejšim raziskavam učinkovitosti in varnosti kanabinoidov pri različnih bolezenskih stanjih. Z razvojem sinteznih kanabinoidov so se povečale terapevtske možnosti kanabinoidov, po drugi strani pa bolnike ogroža vse pogostejše (samo)zdravljenje z nestandardiziranimi pripravki konoplje s sestavo, kjer sta količina in kakovost učinkovin neznani, predvsem zaradi možnih neželenih učinkov in zastrupitev s konopljo ter nevarnosti opustitve predpisanih zdravil. Med neželenimi učinki nas na splošno najbolj skrbijo kronični neželeni učinki, kot so razvoj odvisnosti, vpliv na razvoj živčevja pri mlajši populaciji uporabnikov, tveganje za razvoj nevropsihiatričnih učinkov oziroma poslabšanje simptomov pri že obstoječih psihozah ali kroničnih internističnih boleznih (1, 2) ter opustitev ostale predpisane farmakoterapije. Ker so potencialne koristi in tveganja uporabe konopljinih proizvodov odvisni od razmerja posameznih kanabinoidov v pripravku, celokupnega odmerka in trajanja zdravljenja ter heterogenosti izbranih populacij bolnikov, je podajanje enotnega strokovnega mnenja o učinkovitosti in varnosti zdravljenja s konopljo in njenimi derivati velik izziv.
Konoplja vsebuje več kot sto različnih kanabinoidov. Najbolj poznan je Δ9-tetrahidrokanabinol (THC), in sicer zaradi psihoaktivnih učinkov. Z zadnjem času postaja vse bolj poznan tudi kanabidiol (CBD), ki vpliva na imunski sistem ter izraža sedativne in antikonvulzivne učinke, kar so pokazali s poskusi in vitro in in vivo na živalih (2).
V mnogih evropskih državah je dostop do kanabinoidov in konoplje v medicinske namene odobren oziroma ustrezno reguliran. V Sloveniji sta od leta 2015 ne voljo sintezna kanabinoida kanabidiol in dronabinol (1, 2). Marca 2017 smo bili priča spremembi Uredbe o razvrstitvi prepovedanih drog, ki je konopljo sprostila iz prve v drugo skupino prepovedanih drog, s tem pa tudi uradno omogočila uporabo konoplje v medicinske namene v obliki magistralnih zdravil.
Namen prispevka je ovrednotiti učinkovitost in varnost uporabe kanabinoidov in konoplje v klinični medicini. Upoštevali smo predvsem pomembnejša bolezenska stanja, za katera je bilo v preteklih letih opravljenih največ kliničnih raziskav, ki so bile objavljene v pomembnih revijah vključenih v podatkovno zbirko PubMed.
1. Kanabinoidi v medicini
Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je pred leti odobrila uporabo dronabinola (Marinol®) in nabilona (Cesamet®), ki sta sintezna analoga THC, za zdravljenje slabosti in bruhanja, povezanega s kemoterapijo pri bolnikih z rakom, ter za stimulacijo apetita pri bolnikih s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS).
V zadnjih letih je v vse več državah odobren tudi nabiksimol (Sativex®) v obliki ustnega pršila, ki je registriran za dopolnilno simptomatsko zdravljenje nevropatske bolečine in spastičnosti pri multipli sklerozi, kjer s standardnim zdravljenjem ni ustreznega odziva. Gre za naravni ekstrakt konoplje s standardizirano vsebnostjo THC in CBD (100 mikrolitrov Sativexa® vsebuje 2,7 mg THC in 2,5 mg CBD) (1). Dovoljenje za promet z zdravilom Sativex® ima 21 držav v EU, a med njimi zaenkrat ni Slovenije. Dronabinol in sintezni CBD pa sta v Sloveniji na voljo kot magistralno zdravilo v obliki peroralnih kapljic, običajno v razmerju 1:1 ali 1:2. Ker je dronabinol psihoaktivna substanca, ga morajo zdravniki predpisovati na posebni zdravniški recept v dvojniku. CBD pa ne sodi v skupino prepovedanih učinkovin.
Preparat Epidiolex®, ki vsebuje naravni kanabiodiol (CBD) iz konoplje, ima status zdravila sirote in je še v fazi kliničnega preizkušanja za zdravljenje hudih oblik epilepsij, kot sta sindroma Dravetin in Lennox-Gastaut (2).
Rezultati klinični raziskav uporabe konoplje pri številnih boleznih so nekonsistentni in večinoma zgolj sugestivni. Konoplja naj bi denimo ugodno vplivala na stimulacijo apetita pri bolnikih s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti in pri bolnikih z razširjeno rakavo boleznijo, vendar za to indikacijo obstajajo tudi druga uspešnejša zdravila. Podobno naj bi konoplja imela nekaj pozitivnih učinkov pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, pri motnjah spanja, posttravmatski stresni motnji, pri kroničnih vnetnih boleznih, kot so revmatoidni artritis, ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen, vendar so dokazi pičli in imajo zaenkrat premajhno težo, da bi jih lahko klinično ovrednotili in bolnikom svetovali uporabo konoplje pri teh boleznih. Raziskave o učinkovitosti konoplje pri zdravljenju anksioznosti, depresije in demence niso dosegle statistično pomembne teže podatkov. Trenutno tudi ni nobenega trdnega dokaza o učinkovitosti konoplje pri zdravljenju raka, kljub mnogim poročilom o nasprotnem.
1.1. Epilepsija
Konopljo so za zdravljenje epilepsije uporabljali že Arabci v srednjem veku. V preteklih letih so za zdravljenje epilepsije pričeli preskušati CBD, ki ne aktivira receptorjev CB1 in CB2 kot THC, ampak vpliva na druge nekanabinoidne sisteme in je na živalskih modelih izkazal ugodne sedativne in antikonvulzivne učinke (3).
Otroci s sicer redkimi hudimi oblikami epilepsije z zgodnjim začetkom, kamor uvrščamo npr. sindrom Dravetin in sindrom Lennox-Gastaut, so zaradi hude narave bolezni in slabega odziva na standardno antiepileptično zdravljenje podvrženi številnim nevrorazvojnim problemom, vključno z motnjami v duševnem razvoju in avtizmom. Prizadeti otroci že zelo zgodaj razvijejo epileptično encefalopatijo, ki ima za posledico hudo kognitivno, vedenjsko in motorično okvaro. Raziskave na celičnih kulturah in živalskih modelih so pokazale obetavne protivnetne, nevroprotektivne, anksiolitične in antipsihotične učinke CBD. Kombinacija standardne terapije s CBD lahko pri nekaterih bolnikih s trdovratnimi oblikami epilepsije, kot sta sindrom Dravetin in sindrom Lennox-Gastaut, zmanjša število napadov, izboljša kognitivne funkcije, umiri vedenjske težave, izboljša spanje in apetit in omogoči boljšo kakovost življenja (3-5).
V strokovni literaturi pa ni podatkov o uspešnem zdravljenju epilepsije s konopljo ali njenimi pripravki, npr. hašiševim oljem, ki jih bolniki občasno uporabljajo pri samozdravljenju.
1.2. Multipla skleroza
Delovanje kanabinoidov pri bolnikih z multiplo sklerozo naj bi slonelo na vplivu kanabinoidov na imunski sistem in njihovem potencialnem imunomodulatornem učinku pri avtoimunskih boleznih, kamor uvrščamo tudi multiplo sklerozo.
Pri bolnikih z multiplo sklerozo raziskujejo učinke kanabinoidov na spastičnost in kronične bolečine, kot tudi na motnje mokrenja, motnje spanja, splošno počutje in ne nazadnje na samo napredovanje nevrološke prizadetosti pri teh bolnikih (1). Največ raziskav je bilo do sedaj opravljenih z nabiksimolom (Sativex®), ki je ekstrakt konoplje v obliki ustnega pršila. Sativex® je tako ponekod že registriran za dopolnilno simptomatsko zdravljenje nevropatske bolečine in spastičnosti pri multipli sklerozi, odporni na standardne načine zdravljenja.
Rezultati raziskav kažejo, da THC in CBD lahko zmanjšata spastičnost in bolečino pri nekaterih bolnikih z multiplo sklerozo, nista pa imela pomembnih učinkov na denimo motnje mokrenja in druge motorične motnje, kot sta tremor in ataksija (6-9). Kanabinoide bi tako lahko uporabili za simptomatsko zdravljenje bolnikov z multiplo sklerozo, čeprav se moramo ob tem zavedati, da so bile raziskave pomanjkljive in izboljšanja statistično nepomembna, znanstvenih dokazov o upočasnitvi vnetnega demielinizacijskega procesa in s tem napredovanja nevrološke prizadetosti pri multipli sklerozi pa tudi ni, v nasprotju z vse več učinkovitimi in varnimi zdravili, ki vplivajo tako na potek kot na simptome bolezni in jih lahko danes ponudimo tem bolnikom.
1.3. Nevrodegenerativne bolezni
Na podlagi poročil o samozdravljenju nevrodegenerativnih bolezni s konopljo so začeli preučevati učinkovitost kanabinoidov pri Alzheimerjevi in Parkinsonovi bolezni. Posamezni klinični primeri namreč nakazujejo učinkovitost kanabinoidov pri zmanjšanju nevropsihiatričnih simptomov in vznemirjenosti pri bolnikih z demenco, ugoden vpliv na apetit in zaznavanje bolečine pri teh bolnikih, vendar zaradi pomanjkanja ustreznih dokazov v kliničnih raziskavah, kanabinoidi in preparati konoplje nimajo svojega mesta pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni (10, 11).
Trenutno torej ni zadostnih dokazov o učinkovitosti konoplje in njenih pripravkov za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, kot so Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen, Huntingtonova bolezen in bolezen motoričnega nevrona.
1.4. Rakave bolezni
V preteklih letih se je najbolj razširila uporaba kanabinoidov na področju samozdravljenja in zdravljenja bolnikov z napredovalo neozdravljivo rakavo boleznijo, kljub temu da je za protitumorsko učinkovitost kanabinoidov premalo kliničnih dokazov. Največ uspešnih rezultatov je zdravljenje s kanabinoidi obrodilo pri bolnikih s slabostjo in bruhanjem kot posledico kemoterapije (12-15), za kar sta sintezna dronabinol in nabilon v nekaterih državah že registrirana (1).
THC ima psihotropne učinke in se veže na receptorje CB1, ki so prisotni predvsem v centralnem živčevju. Vpliva na slabost in bruhanje, apetit, izboljšuje spanje, zmanjšuje bolečino in občutek strahu ter reakcijo na stres. Vendar pa novejše raziskave kažejo, da je vpliv THC na slabost, bruhanje, inapetenco in bolečino majhen v primerjavi z učinkovitostjo novejših zdravil.
Simptomi napredovale rakave bolezni, kot so bolečina, upad telesne teže, nespečnost, depresija in kronična utrujenost, niso odraz zgolj telesnih težav, temveč tudi psihičnih in socialnih stisk. Tako zdravljenje s kanabinoidi pri nekaterih bolnikih z razširjeno maligno boleznijo zmanjša slabost, bruhanje in bolečino ter poveča apetit, hkrati pa nekateri bolniki navajajo tudi zmanjšanje splošne oslabelosti, anksioznosti in nespečnosti (16). V onkologiji torej kanabinoide že uporabljajo za zdravljenje simptomov napredovale in neozdravljive maligne bolezni, in sicer kot dopolnilno zdravljenje, če z običajnimi zdravili ne dosežejo ublažitve bolnikovih težav.
Ne glede na to pa ustreznih kliničnih raziskav, ki bi potrjevale koristnost uporabe cvetov konoplje ali hašiševega olja pri bolnikih z rakavimi boleznimi, ni.
1.5. Bolečina
Kronična bolečina je subjektivna in zajema fizične, čustvene, družbene, duhovne in druge dejavnike, kar zdravniku otežuje objektivno oceno učinkovitosti zdravljenja. Poleg množice odobrenih zdravil z dokazano učinkovitostjo in znanimi mehanizmi delovanja, obstajajo še številne nefarmakološke oblike zdravljenja kronične bolečine (1).
Zadnji sistematični pregled randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav v podatkovnih bazah Cochrane in PubMed od januarja 2009 do januarja 2017, namenjen ocenjevanju učinkovitosti, sprejemljivosti in varnosti zdravil, ki temeljijo na konoplji, ni dal enoznačnih, statistično pomembnih rezultatov, ki bi govorili v prid zdravljenju kronične bolečine različnih etiologij (revmatične, rakave, nevropatske, pri multipli sklerozi) s kanabinoidi (17, 18). Obstaja sicer zmerna kakovost dokazov za uporabo kanabinoidov pri zdravljenju kronične bolečine in spastičnosti pri multipli sklerozi, nakazujejo pa se tudi pozitivni rezultati pri zdravljenju nevropatske bolečine (6), vendar so izboljšanja večinoma statistično nepomembna, zato lahko prihodnje raziskave dajo popolnoma drugačne rezultate. Hkrati je zdravljenje bolečine s kanabinoidi povezano s sorazmerno velikim tveganjem za razvoj neželenih učinkov, kot so omotica, prekomerna zaspanost ali evforija, suha usta, slabost, bruhanje, motnje koordinacije, dezorientacija, halucinacije, itn. (12, 19). Trenutno tudi ni zadostnih dokazov za uporabo kanabinoidov oziroma pripravkov konoplje pri zdravljenju kronične bolečine povezane z revmatičnimi boleznimi, kot so fibromialgija, osteoartritis in revmatoidni artritis, kronično bolečino v križu in bolečinami pri drugih boleznih sklepov (20-23).
1.6. Glavobol
Predklinične raziskave zdravljenja glavobola s kanabinoidi kažejo, da lahko kanabinoidi prekinejo določene stopnje v patogenezi glavobola, kot so sproščanje ekscitatornega živčnega prenašalca glutamata in serotonina, proces intrakranialne vazodilatacije in trigeminovaskularne nociceptivne zaznave. Čeprav bolniki konopljo pogosto uporabljajo pri samozdravljenju, ustreznih kliničnih raziskav, ki bi potrdile koristnost kanabinoidov ali pripravkov konoplje pri zdravljenju glavobola, ni (24).
1.7. Motnje spanja
Dosedanje raziskave so pokazale, da THC škoduje kakovosti spanja in povzroča prekomerno dnevno zaspanost. Sintezni kanabinoidi, kot sta nabilon in dronabinol, pa so pri sindromu obstruktivne apneje v spanju zmanjšali pogostnost apnoičnih napadov, kar so pripisali učinkom kanabinoidov na serotoninski sistem.
Učinkovitost CBD pri zdravljenju narkolepsije in učinkovitost nabilona pri izboljšanju kvalitete spanca in zmanjšanja pojavnosti nočnih mor pri bolnikih s posttravmatsko stresno motnjo še preučujejo in ustreznih rezultatov, ki bi potrdili njuno koristnost pri teh bolnikih, ni.
Dokazov za uporabo kanabinoidov in pripravkov konoplje pri motnjah spanja zaenkrat ni dovolj, da bi jih lahko priporočali za zdravljenje motenj spanja, saj so učinki kanabinoidov v kliničnih raziskavah omejeni s premajhnimi vzorci in prekratkim obdobjem spremljanja (12, 25).
1.8. Glavkom
Znižanje očesnega tlaka je edino učinkovito zdravljenje glavkoma, saj z njim upočasnimo nastanek in napredovanje glavkoma, ki je med vodilnimi vzroki ireverzibilne slepote na svetu. Ob ustaljenem zdravljenju z zdravili v obliki kapljic, laserskim ali kirurškim posegom so bolniki pri samozdravljenju pričeli uporabljati tudi konopljo in njene pripravke. Znano je, da ima tudi oko svoj endokanabinoidni sistem, vezava kanabinoidov na receptorje pa vpliva na sproščanje številnih nevrotransmiterjev v mrežnici, kar naj bi bila podlaga za protivnetne in nevroprotektivne učinke v očesu. Raziskave so pokazale, da inhalacija marihuane zniža očesni tlak za približno 30 %. Največji učinek nastopi dve uri po inhalaciji, vendar izzveni že po manj kot štirih urah. Nezanemarljiv podatek pa je, da sočasno z znižanjem intraokularnega tlaka pride tudi do pomembnega znižanja sistemskega tlaka in porasta srčne frekvence (26). Poleg tega je bilo znižanje intraokularnega tlaka po ponavljajočih se inhalacijah kanabinoidov manjše, najverjetneje zaradi razvoja tolerance. Pri topični aplikaciji THC slabo prehaja v oko, deluje kratkotrajno, povzroči rdečino očesa in povrhnjo poškodbo roženice. Učinek nekaterih drugih kanabinoidov (CBD in kanabinola) na očesni tlak je bil zanemarljiv. Inhalacija marihuane ima seveda znane srčnožilne učinke (tahikardija in sistemska hipotenzija), ki lahko pomembno prispevajo k slabši prekrvavitvi očesa kljub znižanju očesnega tlaka (27). Trenutno torej kanabinoidi in pripravki konoplje ne kažejo prednosti v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem in jih ne priporočajo za zdravljenje bolezni očes (28, 29).
1.9. Bolezni kože
Kanabinoidne receptorje CB1 in CB2 najdemo tudi v koži po celem telesu, zato ni presenetljivo, da je vprašanje uporabe konoplje vzniknilo tudi v dermatološki stroki, vendar kliničnih dokazov o pozitivnih učinkih kanabinoidov pri kožnih boleznih, kot so luskavica, akne, atopijski dermatitis, srbečica (pruritus), kožne rane in kožni rak, zaenkrat ni (30).
V kliničnih raziskavah z majhnim številom bolnikov so kanabinoidi sicer zmanjšali simptome pri nekaterih bolnikih s hudim pruritusom in aknami ter izboljšali klinično sliko alergijskega kontaktnega dermatitisa in atopijskega dermatitisa, vendar so zaključki opravljeni kliničnih raziskav enotni, da so potrebne še nadaljnje klinične raziskave, preden bomo lahko kanabinoide in pripravke konoplje odobrili in svetovali za klinično uporabo pri bolnikih s kožnimi boleznimi (31). Opisani so tudi številni neželeni učinki dermalne uporabe konopljinih pripravkov, od blage alergijske reakcije s srbečico in urtikarijo do življenje ogrožajočega angioedema. Dobro opisan je tudi t. i. »kanabis arteritis«, podtip bolj znane Buergerjeve bolezni, ki ogroža kronične uživalce tobaka. Arteritis zaradi konoplje je huda oblika angiopatije, ki lahko privede do razjed in nekrotičnih lezij distalnih delov okončin s posledično amputacijo uda (32-34).
1.10. Kronične vnetne črevesne bolezni in jetrne bolezni
Kanabinoidni receptorji predstavljajo pomembno komponento enteričnega živčnega sistema, saj endokanabinoidni sistem sodeluje pri uravnavi motilitete prebavnega trakta in izločanje prebavnih sokov (35). Kljub temu so dosedanji dokazi o učinkovitosti in varnosti kanabinoidov pri zdravljenju kroničnih vnetnih črevesnih bolezni pičli. V literaturi obstaja nekaj podatkov o ugodnem vplivu kanabinoidov na bolečine v trebuhu, slabost, apetit, peristaltiko in frekvenco odvajanja blata, vendar so raziskave maloštevilne in temeljijo na manjšem številu bolnikov (36-38). Raziskave na živalskih modelih so pokazale, da kanabinoidi pri vnetnih črevesnih boleznih delujejo protivnetno in preko endokanabinoidnega sistema zmanjšujejo hipermotiliteto in spazme v steni prebavil, vendar zaenkrat ni dovolj znanstvenih dokazov, ki bi govorili v prid klinične uporabe kanabinoidov oziroma pripravkov konoplje za lajšanje simptomov ali celo doseganje remisij pri kroničnih vnetnih črevesnih boleznih. Nenazadnje pa je pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo potrebno upoštevati, da gre za mlade bolnike, kar je z vidika neželenih učinkov povsem drugače kot v primeru uporabe konoplje pri umirajočih bolnikih z razširjenim rakom. Aminosalicilati, kortikosteroidi, imunomodulatorna in biološka zdravila torej ostajajo temelj zdravljenja kroničnih vnetnih črevesnih bolezni (39-43).
Na živalskih modelih se je izkazalo, da imajo endokanabinoidi in njihovi receptorji vlogo tudi pri boleznih jeter (38), vendar pri bolnikih z jetrnimi boleznimi nimamo ustreznih kliničnih raziskav, ki bi pokazale koristnost zdravljenja s kanabinoidi ali pripravki konoplje.
1.11. Srčnožilne bolezni
Srčnožilni učinki endokanabinoidov so bili opisani že v šestdesetih letih prejšnjega stoletja, velik napredek v razumevanju farmakologije kanabinoidov pa je razjasnil tudi njihovo vlogo pri patofiziologiji srčnožilnega sistema. Sintezni in endogeni kanabinoidi tako sodelujejo pri uravnavanju krvnega tlaka in srčne frekvence (44). Znano je, da kajenje marihuane zmanjša prag za obremenitveno angino pektoris, poveča tveganje za motnje srčnega ritma, povzroča palpitacije, tahikardijo, porast ali znižanje krvnega tlaka in pomembno poveča tveganje za ishemijo miokarda in miokardni infarkt (45). Bolj znanim neželenim učinkom konoplje na srčnožilni sistem pa so se v zadnjih letih ob bok postavila odkritja v razmerah in vitro in in vivo raziskav, ki nakazujejo, da imajo lahko kanabinoidi tudi zaščitno vloga pri napredovanju ateroskleroze in preprečevanju cerebralne in miokardne ishemije (9, 44), vendar dokazov o klinični uporabnosti kanabinoidov in konoplje pri srčnožilnih boleznih nimamo in bolnikom s srčnožilnimi boleznimi njihovo uporabo odsvetujemo.
1.12. Osteoporoza
Osteoblasti in osteoklasti proizvajajo endokanabinoide in na svoji površini izražajo kanabinoidne receptorje tipa CB2, ki so udeleženi v proces uravnavanja kostne mase. Raziskave na miših so pokazale, da pri miših, ki jim odstranimo receptorje CB2, pomembno pospešimo starostno izgubo kostne mase, pri ljudeh pa je znano, da gen CNR2, ki kodira receptor CB2, pomembno determinira mineralno kostno gostoto (46). Dolgotrajno uživanje konoplje znižuje mineralno kostno gostoto ter poveča kostno premeno in tveganje za zlome (47), zato uživanje pripravkov konoplje za zdravljenje bolezni kosti ni priporočljivo.
1.13. Bolezni sklepov
Na živalskih modelih artritisa se je izkazalo, da kanabinoidi zmanjšajo poškodbe sklepov, saj zavirajo aktivnost IL-1, ki stimulira razgradnjo kolagena in proteoglikanov. Ta ugodna hondroprotektivna aktivnost je verjetno vezana na aktivacijo kanabinoidnih receptorjev (48). Dosedanje klinične raziskave kanabinoidov in konoplje pri bolnikih z boleznimi sklepov pa so maloštevilne in pomanjkljive ter ne potrjujejo uporabe kanabinoidov in pripravkov konoplje pri bolnikih z boleznimi sklepov (9, 48).
1.14. Avtoimunske bolezni
Kanabinoidi so udeleženi v proces uravnavanja imunskega sistema. Z raziskavami in vitro in in vivo so ugotovili, da kanabinoidi delujejo imunomodulatorno, uravnavajo vnetni odgovor organizma, vplivajo na aktivacijo imunskih celic, citokinov in kemotaktičnih molekul. Posledično so kanabinoide preizkušali v več eksperimentalnih modelih avtoimunskih bolezni in dokazali, da lahko pomembno zavrejo napredovanje bolezni s svojim protivnetnim delovanjem (9, 35). Na živalskih modelih sladkorne bolezni tipa 1 sta tako THC kot CBD upočasnila avtoimunski vnetni proces beta celic trebušne slinavke, zmanjšala število in stopnjo hiperglikemij ter celo upočasnila nastanek kroničnih zapletov, kot sta diabetična retinopatija in nevropatija (49, 50). Ustreznih kliničnih raziskav kanabinoidov in pripravkov konoplje na področju avtoimunskih bolezni do danes nimamo (51).
2. Neželeni učinki zdravljenja s konopljo
Podatki o neželenih učinkih konoplje so bili v preteklih letih opredeljeni predvsem pri uživalcih marihuane. Najbolj zaskrbljujoči so nevropsihiatrični neželeni učinki, kot so vpliv na pomnjenje, motorično koordinacijo, razvoj anksioznosti, psihoze, zasvojenosti, itn. Najpogostejši akutni neželeni učinki vključujejo evforijo, halucinacije, zmedenost, strah, paranojo, nespečnost, prekomerno sedacijo, motnje kratkoročnega spomina, zmanjšanje motorične kontrole, podaljšanje reakcijskih časov. Med učinke na prebavni sistem uvrščamo suha usta, slabost, bruhanje in drisko, med srčnožilne pa vpliv na krvni tlak in srčno frekvenco (1, 3). Bistveno več negotovosti in skrbi pa vzbujajo kronični neželeni učinki, povezani z dolgotrajno uporabo konoplje. Ocenjujejo, da se odvisnost od konoplje razvije pri okoli 10 % uporabnikov, odstotek pa je pomembno višji pri tistih, ki začnejo uživati konopljo že kot najstniki (15 %). Dolgotrajna uporaba konoplje pa ni nevarna zgolj z vidika razvoja odvisnosti, saj lahko konoplja povzroči tudi simptome akutne psihoze ali pa sproži oziroma vzpodbudi zgodnejši začetek dolgotrajnejših psihotičnih motenj, npr. shizofrenije. Starost ob začetku uporabe konoplje predstavlja ključen dejavnik, ki vpliva na stopnjo poslabšanja višjih kognitivnih funkcij. Mladostniki so še posebej dovzetni za psihiatrične in nevrokognitivne neželene učinke, saj obdobje adolescence predstavlja kritično nevrorazvojno obdobje. Kanabinoidi so škodljivi tudi za bolnike z že znanimi psihozami in za srčne bolnike, saj lahko poslabšajo osnovno bolezen (1, 3).
Konoplja pomembno vpliva tudi na reproduktivni sistem, saj zmanjšuje libido in število semenčic, uživanje konoplje v času nosečnosti pa je povezano z manjšo težo novorojenčka in prezgodnjim porodom. Izpostavljenost plodov konoplji oziroma kanabinoidom v maternici pred rojstvom povezujejo s slabšim razvojem višjih kognitivnih funkcij kasneje v življenju (2, 3).
V kontekstu uporabe konoplje v medicinske namene pa se moramo zavedati, da podatki o večini neželenih učinkov kanabinoidov slonijo na rekreativni (škodljivi) zlorabi le-te, ter da je veliko škodljivih učinkov, kot so kronične bolezni dihal in rak ustne votline, posledica načina jemanja oziroma kajenja marihuane (3).
3. Gojenje konoplje in vpliv gojišča na konopljo
Razmere pri gojenju konoplje, kot so temperatura, svetloba, vlažnost in sestava tal, kritično vplivajo na kakovost in sestavo vzgojene konoplje, zato ni prav, da gojenje konoplje prepustimo laični javnosti. Pomanjkanje ustreznega nadzora nad rastiščem rastline namreč pomeni proizvodnjo nestandardiziranih izdelkov iz konoplje z neznanim deležem posameznih učinkovin, ki jih izdelek vsebuje. Nadzorovana gojišča so potrebna z vidika priprave kakovostnih, standardiziranih proizvodov z natančno reguliranimi vsebnostmi različnih kanabinoidov ter tudi z vidika preprečevanja kontaminacije proizvodov z nečistočami, ki so lahko zdravju škodljive (težke kovine, pesticidi, mikotoksini in patogeni mikroorganizmi) (1, 2). Na podlagi teh dejstev se lahko upravičeno vprašamo, ali je za uporabnika škodljiva raba proizvodov iz črnega trga res toliko bolj nevarna kot bi bila uporaba proizvodov, pridelanih na domačih gojiščih s strani laičnih uporabnikov, kot predlagajo določene politične stranke.
4. Razprava o uporabi konoplje v medicinske namene
Kot velja za vsa ostala potencialna zdravila, bi kljub velikemu javnemu in političnemu interesu za uporabo konoplje v medicinske namene pred morebitno pridobitvijo dovoljenja za promet, morali upoštevati koristi in tveganja na podlagi znanstvenih dokazov.
Kot velja za vsa ostala potencialna zdravila, mora konoplja kot potencialno zdravilo ustrezati predpisanim farmacevtskim standardom. Po zgledu držav, v katerih je uporaba konoplje že dovoljena in ustrezno regulirana, bi morala biti za njeno gojenje potrebna licenca, celoten proces pridelave, priprave in uporabe pa bi moral biti strogo nadzorovan. Vsebnost posameznih kanabinoidov v določenem proizvodu mora biti strogo določena in standardizirana. Za učinkovino bi moral biti opravljen postopek registracije in le-ta bi morala biti na voljo le na zdravniški recept za v kliničnih raziskavah dokazano in v registracijskem postopku odobreno indikacijo. Bolniki, zdravljeni s preprati iz konoplje, bi morali biti pod skrbnim zdravniškim nadzorom, vse medicinske informacije in podatki o uporabi konoplje pa shranjeni v ustreznem registru, kar bi zagotovilo ustrezen nadzor nad uporabo. Potreben bi bil torej natančen register tako zdravljenih bolnikov, kot tudi zdravnikov in farmacevtov, ne le s strogo formalnim namenom zagotavljanja pravnega varstva za posedovanje konoplje, temveč tudi in predvsem z namenom sistematičnega zbiranja podatkov o predpisanem zdravilu, indikaciji za zdravljenje, poteku zdravljenja, želenih in neželenih učinkih, morebitnih interakcijah s sočasno predpisanimi zdravili in izidu zdravljenja.
Medtem ko je terapevtski potencial kanabinoidov očitno zanimiv in potencialno obetaven, so dosedanji znanstveni dokazi tako kvalitativno kot kvantitativno zaenkrat še prešibki, da bi lahko na njihovi podlagi priporočili zdravljenja s kanabinoidi. Tudi na področjih medicine, kjer so kanabinoidi že prodrli v klinično uporabo, strokovnjaki poudarjajo, da le-ti niso zdravilo prve izbire, pač pa dopolnilno zdravljenje že uveljavljenim zdravilom in to le pri tistih bolnikih, pri katerih simptomi niso ustrezno obvladani s standardnim zdravljenjem.
Predvsem pa moramo upoštevati dejstvo, da v večini raziskav konoplje ni dovolj informacij o vsebnosti različnih kanabinoidov, zlasti deležu THC in CBD, kar predstavlja pomembno omejitev glede na različne farmakološke lastnosti posameznih kanabinoidov. Psihogeni in negativni nevrokognitivni učinki konoplje so namreč pretežno vezani na THC.
5. Zaključek
Če povzamemo, obstajajo nekateri znanstveni dokazi, ki podpirajo uporabo kanabinoidov kot metode dopolnilnega zdravljenja pri bolnikih s spastičnostjo pri multipli sklerozi in z neustavljivo slabostjo in bruhanjem kot posledico kemoterapije. V primeru vseh ostalih bolezenskih stanj, vključno z epilepsijo, pa dosedanji znanstveni dokazi tako kvalitativno kot kvantitativno ne zadoščajo za priporočilo uporabe kanabinoidov oziroma konoplje v medicinske namene. Kanabinoidi pri bolnikih z oblikami epilepsije, ki so odporne na druge oblike zdravljenja, tako niso odobrena indikacija. Nenazadnje pa lahko glede na znane mehanizme delovanja kanabinoidov sklepamo še sledeče: zdravljenje s preparati iz konoplje je ne glede na medicinsko indikacijo zgolj in samo simptomatsko in lahko le olajša simptome nekaterih bolezni, ne more pa jih pozdraviti.
Zdi se, da obstaja precejšen razkorak med javnim dojemanjem učinkovitosti in varnosti konoplje ter mnenjem stroke in znanstvenimi dokazi, ki predstavljajo osnovo za odločanje o vlogi konoplje kot zdravila. Z vidika varnosti so zaskrbljujoče predvsem kronične posledice uživanja konoplje, možnost napačne uporabe ali celo zlorabe, ki bi lahko imele pomemben vpliv na posameznika in družbo. Po drugi strani pa odločitev o omogočanju dostopa do konoplje bodisi za medicinsko ali celo za osebno uporabo zaradi relativnega pomanjkanja znanstvenih dokazov ob sočasnem pritisku medijev in laične javnosti vse bolj postaja družbena in politična odločitev.
Preskok iz množice podatkov iz literature (ustreznih in neustreznih) v znanost in z dokazi utemeljene strokovne smernice se v kontekstu konoplje in njenih derivatov zdi težaško opravilo. Prihodnost raziskav na področju kanabinoidov je obetavna, a iz mnogih vidikov kontroverzna, podobna usoda pa najverjetneje čaka tudi razprave o legalizaciji oziroma regulativi konoplje za medicinsko ali osebno uporabo. V medicinski stroki si pri teh odločitvah želimo, da bi se stroka, politika in laiki odločali na osnovi ustreznih znanstvenih dokazov.
Zdravniki pa se moramo zavedati še 179. člena Kazenskega zakonika-1, kjer je zapisano: »Zdravnik, ki pri opravljanju zdravniške dejavnosti iz malomarnosti ravna v nasprotju s pravili zdravniške znanosti in stroke in tako povzroči, da se komu občutno poslabša zdravje, se kaznuje z zaporom do treh let«. Poleg tega moramo zdravniki vedeti, da lahko predpišemo zdravila brez dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji le na svojo osebno odgovornost.
Literatura
1. Health Products Regulatory Authority. Cannabis for Medical Use – A Scientific Review. 2017. Dostopno na: http://health.gov.ie/wp-content/uploads/2017/02/HPRA-Report-FINAL.pdf
2. Ferjan I, Kržan M, Lipnik-Štangelj M, Žiberna L, Stanovnik L, Černe K. Farmakologija kanabinoidov. Zdrav Vestn 2015; 84: 456-71.
3. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C, et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 2014; 55: 791-802.
4. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Cannabidiol in Dravet syndrome study group. Trial of cannabidiol for drug resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med 2017; 376: 2011-20.
5. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol 2016; 15: 270-8.
6. Langford LM, Mares J, Novotna A, Vachova M, Novakova I, Notcutt W, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2013; 260: 984-97.
7. Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, Gloss D. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014; 82: 1556-63.
8. Giacoppo S, Bramanti P, Mazzon E. Sativex in the management of multiple sclerosis-related spasticity: An overview of the last decade of clinical evaluation. Mult Scler Relat Disord 2017; 17: 22-31.
9. Tanasescu R, Constantinescu CS. Cannabinoids and the immune system: An overview. Immunobiology 2010; 215: 588-97.
10. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA. Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on beta-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J Neurochem 2004; 89: 134-41.
11. Sherman C, Ruthirakuhan M, Vieira D, Lanctôt KL, Herrmann N. Cannabinoids for the treatment of neuropsychiatric symptoms, pain and weight loss in dementia. Curr Opin Psychiatry 2018; 31: 140-6.
12. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313: 2456-73.
13. Badowski ME. A review of oral cannabinoids and medical marijuana fort he treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a focus on pharmacokinetic variability and pharmacodynamics. Cancer Chemother Pharmacol 2017; 80: 441-9.
14. Sharkey KA, Darmani NA, Parker LA. Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids and the endocannabinoid system. Eur J Pharmacol 2014; 722: 134-46.
15. Hermanson DJ, Marnett LJ. Cannabinoids, endocannabinoids and cancer. Cancer Metastasis Rev 2011; 30: 599–612.
16. Brown MRD, Farquhar-Smith WP. Cannabinoids and cancer pain: A new hope or a false dawn? Eur J Intern Med 2018; 49: 30-6.
17. Häuser W, Petzke F, Fitzcharles MA. Efficacy, tolerability and safety of cannabis-based medicines for chronic pain management – An overview of systematic reviews. Eur J Pain 2018; 22: 455-70.
18. Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 735-44.
19. Nugent SM, Morasco BJ, O’Neil ME, Freeman M, Low A, Kondo K, et al. The effects of cannabis among adults with chronic pain and an overview of general harms: a systematic review. Ann Intern Med 2017; 167: 319-331.
20. Fitzcharles MA, Baerwald C, Ablin J, Häuser W. Efficacy, tolerability and safety of cannabinoids in chronic pain associated with rheumatic diseases (fibromyalgia syndrome, back pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis): A systematic review of randomized controlled trials. Schmerz 2016; 30: 47-61.
21. Miller RJ, Miller RE. Is cannabis an effective treatment for joint pain? Clin Exp Rheumatol 2017; 107: 59-67.
22. Fitzcharles MA, Häuser W. Cannabinoids in the management of musculoskeletal or rheumatic diseases. Curr Rheumatol Rep 2016; 18: 76.
23. Häuser W, Fitzcharles MA, Radbruch L, Petzke F. Cannabinoids in pain management and palliative medicine. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 627-34.
24. Lochte BC, Beletsky A, Samuel KN, Grant I. The use of cannabis for headache disorders. Cannabis Cannabinoid Res 2017; 2: 61–71.
25. Babson KA, Sottile J, Morabito D. Cannabis, cannabinoids, and sleep: a review of the literature. Curr Psychiatry Rep 2017; 19: 23.
26. Merritt JC, Crawford WJ, Alexander PC, Anduze AL, Gelbart SS. Effect of marihuana on intraocular and blood pressure in glaucoma. Ophthalmology 1980; 87: 222-8.
27. Novack GD. Cannabinoids for treatment of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 2016; 27: 146-50.
28. Buys YM, Rafuse PE. Canadian ophthalmological society policy statement on the medical use of marijuana for glaucoma. Can J Ophthalmol. 2010; 45: 324-6.
29. Peña J, Jiménez C, Schmidt J. Do cannabinoids play a role in the control of glaucoma? Medwave 2018; 18: e7144.
30. Dhadwal G, Kirchhof MG. The risks and benefits of cannabis in the dermatology clinic. J Cutan Med Surg 2018;22: 194-199.
31. Mounessa JS, Siegel JA, Dunnick CA, Dellavalle RP. The role of cannabinoids in dermatology. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 188-90.
32. Hashim PW, Cohen JL, Pompei DT, Goldenberg G. Topical cannabinoids in dermatology. Cutis 2017; 100: 50-2.
33. Santos RP, Resende CI, Vieira AP, Brito C. Cannabis arteritis: ever more important to consider. BMJ Case Reports 2017: published online 13 March 2017.
34. Noël B, Ruf I, Panizzon RG. Cannabis arteritis. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 65-7.
35. Katchan V, David P, Shoenfeld Y. Cannabinoids and autoimmune diseases: A systematic review. Autoimmun Rev 2016;15: 513-28.
36. Naftali T, Schleider LBL, Dotan I, Lansky EP, Benjaminov FS, Konikoff FM. Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1276-80.
37. Naftali T, Mechulam R, Lev LB, Konikoff FM. Cannabis for Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis 2014; 32: 468–74.
38. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2003; 2: 291–8.
39. Hasenoehrl C, Storr M, Schicho R. Cannabinoids for treating inflammatory bowel diseases: where are we and where do we go? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 11: 329–37.
40. Schicho R, Storr M. Cannabis finds its way into treatment of Crohn’s disease. Pharmacology 2014; 93: 1–3.
41. Massa F, Marsicano G, Hermann H, Cannich A, Monory K, Cravatt BF, et al. The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest 2004; 113: 1202–1209.
42. Gyires K, Zádori ZS. Role of cannabinoids in gastrointestinal mucosal defense and inflammation. Curr Neuropharmacol 2016; 14: 935–51.
43. Naftali T, Mechulam R, Marii A, Gabay G, Stein A, Bronshtain M, et al. Low-dose cannabidiol is safe but not effective in the treatment for Crohn’s disease, a randomized controlled trial. Dig Dis Sci 2017; 62: 1615-20.
44. Mendizábal VE, Adler-Graschinsky E. Cannabinoids as therapeutic agents in cardiovascular disease: a tale of passions and illusions. Br J Pharmacol. 2007; 151: 427–40.
45. Malinowska B, Baranowska-Kuczko M, Schlicker E. Triphasic blood pressure responses to cannabinoids: do we understand the mechanism? Br J Pharmacol 2012; 165: 2073–88.
46. Bab I, Zimmer A. Cannabinoid receptors and the regulation of bone mass. Br J Pharmacol 2008; 153: 182–8.
47. Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, McKenzie J, Fraser WD, Ralston SH. Heavy cannabis use is associated with low bone mineral density and an increased risk of fractures. Am J Med 2017; 130: 214-21.
48. Dunn SL, Wilkinson JM, Crawford A, Le Maitre CL, Bunning RA. Cannabinoids: novel therapies for arthritis? Future Med Chem 2012; 4: 713-25.
49. Nagarkatti P, Pandey R, Amcaoglu Rieder S, Hegde VL, Nagarkatti M. Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future Med Chem 2009; 1: 1333–49.
50. Horváth B, Mukhopadhyay P, Haskó G, Pacher P. The endocannabinoid system and plant-derived cannabinoids in diabetes and diabetic complications. Am J Pathol. 2012; 180: 432–42.
51. Jadoon KA, Ratcliffe SH, Barrett DA, Thomas EL, Stott C, Bell JD, et al. Efficacy and safety of cannabidiol and tetrahydrocannabivarin on glycemic and lipid parameters in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group pilot study. Diabetes Care 2016; 39: 1777-86